BARBITURAT
Barbiturat merupakan derivat asam
barbiturat (2,4,6-Trioksoheksa-hidropirimidin). Asam barbiturate sendiri tidak
menyebabkan depresi SSP, efek hipnotik sedatif dan efek lainnya ditimbulkan bila
posisi 5 ada gugusan alkil atau aril. Barbiturat dapat mendepresi secara
reversibel aktivitas semua jaringan yang dapat tereksitasi. Selama beberapa
waktu barbiturate telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan
sedatif. Namun sekarang obat ini telah
digantikan oleh banyak benzodiazepine yang lebih aman.
Mekanisme
kerja barbiturat
Barbiturat
mengganggu transport natrium dan kalium melewati membran sel yang mengakibatkan
inhibisi aktivitas sistem retikular mesensefalik. Transmisi polisinaptik
SSP dihambat, barbiturat juga
meningkatkan fungsi GABA memasukkan klorida ke dalam neuron, meskipun obatnya
tidak terikat pada reseptor
benzodiazepine.
Mekanisme yang mendasari kerja
barbiturat pada reseptor GABAA berbeda dengan GABA atau
benzodiazepin, suatu kesimpulan yang didasarkan pada pengamatan berikut :
1.
Barbiturat
memperkuat/mendorong (bukan menggantikan/berkompetisi) ikatan benzodiazepin
dengan reseptor GABAA.
2.
Barbiturat mempotensiasikan arus klorida terinduksi-GABA
dengan memperpanjang periode ketika terjadi lonjakan pembukaan saluran dan
bukan peningkatan frekuensi lonjakan ini, seperti yang dilakukan
benzodiazepine.
3.
Hanya subunit α dan
β (bukan γ) reseptor/saluran yang diperlukan untuk kerja barbiturat.
4.
Peningkatan
konduktansi klorida yang diinduksi oleh barbiturat tidak sensitive terhadap
mutasi subunit β yang mengendalikan sensitivitas reseptor GABAA terhadap
aktivitas oleh agonis.
Selain
itu barbiturat pada konsentrasi
subanastetik juga dapat menurunkan induksi glutamat pada subtipe AMPA
(memblokir reseptor AMPA) reseptor glutamat. Glutamat adalah neurotransmitter
rangsang utama di SSP mamalia. Oleh karena itu, aktivasi reseptor GABAA
inhibitor dan penghambatan reseptor AMPA eksitator oleh barbiturat dapat
menjelaskan efek depresan SSP-nya.
Farmakodinamik
Penggolongan
barbiturat disesuaikan dengan lama kerja dari barbiturat tersebut. Misalnya
thiopental yang bekerja dalam beberapa detik berfungsi hanya 30 detik,
digunakan untuk induksi intravena anesthesia. Sebaliknya fenobarbital yang lama
kerja lebih dari satu hari digunakan dalam pengobatan kejang sedangkan
pentobarbital, sekobarbital dan amobarbital adalah barbiturat kerja pendek
(berefek 3-8 jam) yang efektif sebagai sedatif dan hipnotik.
1.
Depresi SSP
Efek
utama barbiturat ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai
dari sedasi, hipnotis, berbagai tingkat anesthesia, koma sampai kematian. Pada
dosis rendah, barbiturat menghasilkan sedasi (efek menenangkan, mengurangi
eksitasi). Pada dosis tinggi, barbiturat menyebabkan hypnosis, diikuti oleh
anesthesia (kehilangan rasa atau sensasi) koma dan akhirnya mati. Jadi semua
tingkat depresi SSP dapat terjadi tergantung dengan pembarian dosisnya.
Barbiturat tidak meningkatkan ambang nyeri dan tidak mempunyai efek analgetik
bahkan dapat memperberat rasa nyeri.
2.
Pernafasan/respirasi
Barbiturat
menyebabkan depresi napas yang sebanding dengan pemberian besar-kecilnya dosis.
Pemberian barbiturat dosis sedatif hampir tidak berpengaruh terhadap
pernafasan, sedangkan dosis hipnotik pada pemberian oral dapat menyebabkan
pengurangan frekuensi dan amplitude napas, ventilasi alveoli berkurang sesuai
dengan keadaan tidur fisiologis. Pemberian dosis yang tinggi pada oral atau
suntikan intravena yang terlalu cepat menyebabkan depresi napas lebih berat.
3.
Induksi enzim
(hati)
Barbiturat
memacu enzim hati makrosomal P-450 yang dapat mempengaruhi biotransformasi obat
lain dan substrat endogen seperti steroid, sebaliknya beberapa senyawa dapat
menghambat biotransformasi barbiturat. Pemberian barbiturat secara
terus-menerus dapat meningkatkan jumlah protein dan lemak pada
retikuloendoplasmik hati, serta menaikkan aktivitas glukuronil transferse dan
enzim oksidase sitokrom P450. Induksi enzim ini meningkatkan
metabolisme beberapa obat dan senyawa endogen termasuk hormon steroid,
kolestrol, garam empedu, vitamin K dan D. Efek induksi ini tidak hanya pada
enzim makrosomal tetapi juga pada enzim mitokondria yaitu δ-Amino Levulanic
Acid sintetase (ALA) dan enzim sitoplasma yaitu aldehid dehidrogenase.
Barbiturat mengganggu sintesis porfirin (lewat enzim ALA-sintetase), pada
penderita porfiria oabat ini dapat menimbulkan serangan yang mendadak yang sangat
membahayakan.
4.
Efek pada tingkat
tidur
Efek
hipnotik barbiturat meningkatkan total lama tidur dan mempengaruhi tingkat
tidur yang bergantung pada dosis.
5.
Sistem
kardiovaskular
Pada
dosis oral sedate-hipnotik barbiturat tidak berefek pada kardiovaskular. Jika
diberikan dosis terapi secara intravena secara cepat dapat menyebabkan tekanan
darah menurun secara mendadak meski hanya selintas. Dosis tinggi pada
barbiturat dapat menyebabkan depresi pusat vasomotor diikuti vasodilatasi
perifer sehingga terjadi hipotensi.
Selain itu disis yang sangat tinggi juga menyebabkan syok kardiovaskular.
6.
Saluran GI
Oksibarbiturat
menurunkan tonus muskulatur GI dan amplitude kontraksi ritmik.tempat kerjanya
sebagian di pusat dan sebagian di perifer, tergantung pada dosis yang di
berikan. Dosis hipnotik tidak menunda pengosongan lambung.
7.
Ginjal
Oliguria
atau anuria parah dapat muncul pada keracunan barbiturat akut, sebagian besar
disebabkan oleh hipotensi.
Farmakokinetik
Untuk penggunaan sedatif-hipnotik,
barbiturat umumnya di berikan secara oral. Absorpsi terjadi dengan cepat dan hampir
seluruhnya. Onset (waktu pertama kali memberikan efek) kerja bervariasi dari
10-60 menit tergantung dari senyawa dan formulasinya. Dan ditunda dengan adanya
makanan di dalam lambung. Pada anestesiologi klinis, barbiturat paling banyak
diberikan secara intravena untuk induksi anestesi umum pada orang dewasa dan
anak – anak dan untuk mengatasi status epilepsi. Sedangkan phenobarbital atau
sekobarbital intramuskular untuk premedikasi pada semua kelompok umur.
Barbiturat yang biasanya digunakan
anestesi (contohnya thiopental dan metoheksital) sangat larut lemak, dapat
diberikan secara intravena maka akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal
ini menyebabkan penurunan kadarnya dalam plasma dan otak secara cepat yang
menyebabkan pasien sadar dalam waktu 5-15 menit setelah penyuntikan dengan
dosis anestetik. Setelah lemak mengalami kejenuhan terjadi redistribusi ke
aliran sistemik, akibatnya pemulihan setelah pemberian barbiturat sangat larut
lemak memerlukan waktu yang lama. Kecuali barbiturat yang sukar larut lemak
(aprobarbital dan fenobarbital), barbiturat di metabolisme di dalam hati
sebelum di ekskresi lewat ginjal. Oksidasi gugus atom C-5 merupakan metabolisme
yang dapat menghentikan aktivitas biologisnya, diamana oksidasi ini menyebabkan
terbentuknya alcohol, keton, fenol, asam karboksilat yang diekskresikan melalui
urin.
Eliminasi obat lebih cepat
berlangsung pada orang muda (dewasa) dari pada orang tua dan anak-anak. Waktu
paruh meningkat selama kehamilan dan penyakit hati kronik. Pemberian berulang
(fenobarbital)dapat mempersingkat waktu paruh akibat induksi enzim mikrosomal.
Barbiturat digunakan sebagai
sedatif-hipnotik tidak memiliki waktu paruh yang cukup singkat untuk
dieliminasi secara sempurna dalam 24 jam. Barbiturat akan diakumulasi selama
pemberian berulang, kecuali jika dilakukan penyesuaian dosis. Selain itu,
lamanya obat menetap dalam plasma sepanjang hari mendorng terjadinya toleransin
dan penyalahgunaan obat.
Efek
samping
1. Sistem Saraf Pusat :
menyebabkan kantuk, konsentrasi terganggu, kelesuan mental dan fisik.
2. “Hangover” Obat :
dalam dosis hipnotik menimbulkan perasaan lesu setelah pasien bangun kembali.
“Hangover” obat ini menyebabkan beberapa fungsi tubuh yang normal terganggu
beberapa jam setelah pasien terbangun. Kadanga dapat terjadi mual dan pusing.
3. Pasien porfiria :
karena memacu sistem P-450 dan menurunkan efek obat lainyang dimetabolisme oleh
enzim di hati. Barbiturat meningkatkan sintesis porfirin.
4. Ketergantungan :
penghentian barbiturat secara mendadak menyebabkan tremor, ansietas, lemah,
gelisah, mual dan muntah, kejang, delirium dan jantung berhenti.
5. Keracunan :
karena menyebabkan depresi pernafasan yang hebat bersamaan depresi
kardiovaskularpusat yg dapat menimbulkan syok dengan pernafasan yang dangkal
dan lambat. Pengobatan dapat dilakukan dengan respirasi artificial dan kurasan
isi lambung jika obat baru diminum.hemodialisis mungkin diperlukan jika obat
yang diminum cukup banyak. Alkalinisasi urin sering membantu pengeluaran
fenobarbital.