Selasa, 02 April 2013


BARBITURAT
            Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat (2,4,6-Trioksoheksa-hidropirimidin). Asam barbiturate sendiri tidak menyebabkan depresi SSP, efek hipnotik sedatif dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi 5 ada gugusan alkil atau aril. Barbiturat dapat mendepresi secara reversibel aktivitas semua jaringan yang dapat tereksitasi. Selama beberapa waktu barbiturate telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedatif.  Namun sekarang obat ini telah digantikan oleh banyak benzodiazepine yang lebih aman.
Mekanisme kerja barbiturat
Barbiturat mengganggu transport natrium dan kalium melewati membran sel yang mengakibatkan inhibisi aktivitas sistem retikular mesensefalik. Transmisi polisinaptik SSP  dihambat, barbiturat juga meningkatkan fungsi GABA memasukkan klorida ke dalam neuron, meskipun obatnya tidak terikat pada reseptor  benzodiazepine.
            Mekanisme yang mendasari kerja barbiturat pada reseptor GABAA berbeda dengan GABA atau benzodiazepin, suatu kesimpulan yang didasarkan pada pengamatan berikut :
1.      Barbiturat memperkuat/mendorong (bukan menggantikan/berkompetisi) ikatan benzodiazepin dengan reseptor GABAA.
2.      Barbiturat  mempotensiasikan arus klorida terinduksi-GABA dengan memperpanjang periode ketika terjadi lonjakan pembukaan saluran dan bukan peningkatan frekuensi lonjakan ini, seperti yang dilakukan benzodiazepine.
3.      Hanya subunit α dan β (bukan γ) reseptor/saluran yang diperlukan untuk kerja barbiturat.
4.      Peningkatan konduktansi klorida yang diinduksi oleh barbiturat tidak sensitive terhadap mutasi subunit β yang mengendalikan sensitivitas reseptor GABAA terhadap aktivitas oleh agonis.

Selain itu  barbiturat pada konsentrasi subanastetik juga dapat menurunkan induksi glutamat pada subtipe AMPA (memblokir reseptor AMPA) reseptor glutamat. Glutamat adalah neurotransmitter rangsang utama di SSP mamalia. Oleh karena itu, aktivasi reseptor GABAA inhibitor dan penghambatan reseptor AMPA eksitator oleh barbiturat dapat menjelaskan efek depresan SSP-nya.


Farmakodinamik
                Penggolongan barbiturat disesuaikan dengan lama kerja dari barbiturat tersebut. Misalnya thiopental yang bekerja dalam beberapa detik berfungsi hanya 30 detik, digunakan untuk induksi intravena anesthesia. Sebaliknya fenobarbital yang lama kerja lebih dari satu hari digunakan dalam pengobatan kejang sedangkan pentobarbital, sekobarbital dan amobarbital adalah barbiturat kerja pendek (berefek 3-8 jam) yang efektif sebagai sedatif dan hipnotik.
1.      Depresi SSP
Efek utama barbiturat ialah depresi  SSP.  Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnotis, berbagai tingkat anesthesia, koma sampai kematian. Pada dosis rendah, barbiturat menghasilkan sedasi (efek menenangkan, mengurangi eksitasi). Pada dosis tinggi, barbiturat menyebabkan hypnosis, diikuti oleh anesthesia (kehilangan rasa atau sensasi) koma dan akhirnya mati. Jadi semua tingkat depresi SSP dapat terjadi tergantung dengan pembarian dosisnya. Barbiturat tidak meningkatkan ambang nyeri dan tidak mempunyai efek analgetik bahkan dapat memperberat rasa nyeri.
2.      Pernafasan/respirasi
Barbiturat menyebabkan depresi napas yang sebanding dengan pemberian besar-kecilnya dosis. Pemberian barbiturat dosis sedatif hampir tidak berpengaruh terhadap pernafasan, sedangkan dosis hipnotik pada pemberian oral dapat menyebabkan pengurangan frekuensi dan amplitude napas, ventilasi alveoli berkurang sesuai dengan keadaan tidur fisiologis. Pemberian dosis yang tinggi pada oral atau suntikan intravena yang terlalu cepat menyebabkan depresi napas lebih berat.
3.      Induksi enzim (hati)
Barbiturat memacu enzim hati makrosomal P-450 yang dapat mempengaruhi biotransformasi obat lain dan substrat endogen seperti steroid, sebaliknya beberapa senyawa dapat menghambat biotransformasi barbiturat. Pemberian barbiturat secara terus-menerus dapat meningkatkan jumlah protein dan lemak pada retikuloendoplasmik hati, serta menaikkan aktivitas glukuronil transferse dan enzim oksidase sitokrom P450. Induksi enzim ini meningkatkan metabolisme beberapa obat dan senyawa endogen termasuk hormon steroid, kolestrol, garam empedu, vitamin K dan D. Efek induksi ini tidak hanya pada enzim makrosomal tetapi juga pada enzim mitokondria yaitu δ-Amino Levulanic Acid sintetase (ALA) dan enzim sitoplasma yaitu aldehid dehidrogenase. Barbiturat mengganggu sintesis porfirin (lewat enzim ALA-sintetase), pada penderita porfiria oabat ini dapat menimbulkan serangan yang mendadak yang sangat membahayakan.
4.      Efek pada tingkat tidur
Efek hipnotik barbiturat meningkatkan total lama tidur dan mempengaruhi tingkat tidur yang bergantung pada dosis.
5.      Sistem kardiovaskular
Pada dosis oral sedate-hipnotik barbiturat tidak berefek pada kardiovaskular. Jika diberikan dosis terapi secara intravena secara cepat dapat menyebabkan tekanan darah menurun secara mendadak meski hanya selintas. Dosis tinggi pada barbiturat dapat menyebabkan depresi pusat vasomotor diikuti vasodilatasi perifer  sehingga terjadi hipotensi. Selain itu disis yang sangat tinggi juga menyebabkan syok kardiovaskular.
6.      Saluran GI
Oksibarbiturat menurunkan tonus muskulatur GI dan amplitude kontraksi ritmik.tempat kerjanya sebagian di pusat dan sebagian di perifer, tergantung pada dosis yang di berikan. Dosis hipnotik tidak menunda pengosongan lambung.
7.      Ginjal
Oliguria atau anuria parah dapat muncul pada keracunan barbiturat akut, sebagian besar disebabkan oleh hipotensi.
Farmakokinetik
            Untuk penggunaan sedatif-hipnotik, barbiturat umumnya di berikan secara oral. Absorpsi terjadi dengan cepat dan hampir seluruhnya. Onset (waktu pertama kali memberikan efek) kerja bervariasi dari 10-60 menit tergantung dari senyawa dan formulasinya. Dan ditunda dengan adanya makanan di dalam lambung. Pada anestesiologi klinis, barbiturat paling banyak diberikan secara intravena untuk induksi anestesi umum pada orang dewasa dan anak – anak dan untuk mengatasi status epilepsi. Sedangkan phenobarbital atau sekobarbital intramuskular untuk premedikasi pada semua kelompok umur.
            Barbiturat yang biasanya digunakan anestesi (contohnya thiopental dan metoheksital) sangat larut lemak, dapat diberikan secara intravena maka akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini menyebabkan penurunan kadarnya dalam plasma dan otak secara cepat yang menyebabkan pasien sadar dalam waktu 5-15 menit setelah penyuntikan dengan dosis anestetik. Setelah lemak mengalami kejenuhan terjadi redistribusi ke aliran sistemik, akibatnya pemulihan setelah pemberian barbiturat sangat larut lemak memerlukan waktu yang lama. Kecuali barbiturat yang sukar larut lemak (aprobarbital dan fenobarbital), barbiturat di metabolisme di dalam hati sebelum di ekskresi lewat ginjal. Oksidasi gugus atom C-5 merupakan metabolisme yang dapat menghentikan aktivitas biologisnya, diamana oksidasi ini menyebabkan terbentuknya alcohol, keton, fenol, asam karboksilat yang diekskresikan melalui urin.
            Eliminasi obat lebih cepat berlangsung pada orang muda (dewasa) dari pada orang tua dan anak-anak. Waktu paruh meningkat selama kehamilan dan penyakit hati kronik. Pemberian berulang (fenobarbital)dapat mempersingkat waktu paruh akibat induksi enzim mikrosomal.
            Barbiturat digunakan sebagai sedatif-hipnotik tidak memiliki waktu paruh yang cukup singkat untuk dieliminasi secara sempurna dalam 24 jam. Barbiturat akan diakumulasi selama pemberian berulang, kecuali jika dilakukan penyesuaian dosis. Selain itu, lamanya obat menetap dalam plasma sepanjang hari mendorng terjadinya toleransin dan penyalahgunaan obat.
Efek samping
1.       Sistem Saraf Pusat   : menyebabkan kantuk, konsentrasi terganggu, kelesuan mental dan fisik.
2.       “Hangover” Obat     : dalam dosis hipnotik menimbulkan perasaan lesu setelah pasien bangun kembali. “Hangover” obat ini menyebabkan beberapa fungsi tubuh yang normal terganggu beberapa jam setelah pasien terbangun. Kadanga dapat terjadi mual dan pusing.
3.       Pasien porfiria           : karena memacu sistem P-450 dan menurunkan efek obat lainyang dimetabolisme oleh enzim di hati. Barbiturat meningkatkan sintesis porfirin.
4.       Ketergantungan       : penghentian barbiturat secara mendadak menyebabkan tremor, ansietas, lemah, gelisah, mual dan muntah, kejang, delirium dan jantung berhenti.
5.       Keracunan                  : karena menyebabkan depresi pernafasan yang hebat bersamaan depresi kardiovaskularpusat yg dapat menimbulkan syok dengan pernafasan yang dangkal dan lambat. Pengobatan dapat dilakukan dengan respirasi artificial dan kurasan isi lambung jika obat baru diminum.hemodialisis mungkin diperlukan jika obat yang diminum cukup banyak. Alkalinisasi urin sering membantu pengeluaran fenobarbital.